首次人体 (first in human, FIH) 临床试验的剂量选择，通常取决于综合评估试验药物疗效、毒性和稳定性的体外和体内研究数据。安全的给药方案，需要根据完整的临床前数据和类似化合物的历史信息来进行预测。

遗憾的是，抗体和多数生物制剂的临床前开发都面临着缺乏预测性体内模型的问题。这种分子的主要特征即特异性，意味着因缺乏相应的靶点它们几乎在所有非灵长类动物模型中没有活性。

目前，已获得监管机构认可的非人灵长类动物 (non-human primate, NHP) 种类极为缺乏[1]，这对药物开发人员获取试验性新药申请所需的临床前药代动力学 (PK)、安全性和疗效数据，带来了巨大的难度。如果缺乏这些数据，同样将会给FIH临床研究给药方案的确定带来极大挑战[2]。

自2017年首个嵌合抗原受体 (CAR) T细胞疗法获得FDA批准以来，这一前景良好的免疫疗法模式呈现出了强劲的发展势头。随着现有的CAR T细胞疗法在治疗血液癌症方面获得的不菲成绩，研究人员也开始着手探索将其用途扩展到实体瘤和其他领域。CAR T细胞疗法为其他治疗失败的患者带来了新的希望。

 

疫情对生活的影响是方方面面的，生命科学领域的研究工作，同样也受到了疫情的影响。

 

此前，针对新冠疫情导致的非人灵长类动物(non-human primate, NHP)短缺，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)向新药研发和研究人员发布新建议，敦促他们在一般毒理学研究中考虑使用NHP的替代品。

这项FDA文件是近年来开始出现的减少临床前研究中使用NHP这一趋势的最新例证。

 

 

NHP通常被认为是评估免疫刺激性抗体和相关产品毒性的金标准。因为与其他临床前动物模型相比，NHP与人类的基因同源性最高。

 

根据不同的构建方式和使用目的，人源化小鼠有多种类型。本文所介绍的人源化小鼠是指移植了人类组织或细胞（如免疫细胞）的免疫系统人源化小鼠。文中将结合杰克森实验室（下文简称JAX）研究人员的模型构建经验进行阐述，无论您选择自行构建还是直接购买已经构建好的人源化小鼠，希望可以为您提供经验参考。

 

免疫系统人源化小鼠是研究临床相关问题的重要载体，为转化医学提供了不可多得的研究平台。 NSG小鼠是适用于各类细胞、组织移植的重度免疫缺陷鼠。在这篇文章里，我们将向大家介绍人源化NSG小鼠在构建临床相关的GVL模型上的应用。

 

 

急性髓系白血病（AML）是成人中最常见的急性白血病，在我国，AML的发病率约为1.62/10万。异体造血干细胞移植（alloSCT）依靠其移植物抗白血病（GVL）效应，是AML的有效巩固疗法。

 

奔跑、行走、吞咽、呼吸，这些我们习以为常的“本能”，却是有些人梦寐以求的事情。有这样一种疾病，由于编码运动神经元存活蛋白（Survival motor neuron protein, SMN）的SMN1基因第7号外显子缺失，导致患者出现进行性的肌无力和肌萎缩，甚至危及生命——这便是脊髓性肌萎缩症（Spinal muscular atrophy, SMA）。自1996年起，每年的8月定为全球SMA关爱月；2018年中国SMA患者组织建议，将每年的8月7日设立为“国际SMA关爱日”。在这个特殊的日子，让我们一起了解这种疾病，以及在药物研发中做出重要贡献的动物模型。

1986年，Orthoclone OKT3^®的获批标志着单克隆抗体 (monoclonal antibody, mAb) 首次应用于临床。自 Orthoclone OKT3^®获批以来的30多年里，70多种抗体被批准用于治疗或诊断，占整个生物治疗市场份额50%以上。这类治疗药物之所以取得成功，得益于相较小分子化合物的关键优势，如较高的靶向特异性和极低的基因毒性。然而，抗体的临床前开发也面临着某些特有难题。抗体具有高度的物种特异性，不仅表现在与靶标结合的可变区，也表现在延长抗体半衰期所需的Fc区。

 

不知不觉小鼠基础知识系列已经到了尾声，在这篇文章里，我们将和大家一起总结一下小鼠种群管理的实战要点。

小鼠种群管理实际上是一个相对较大的概念，它涵盖动物、设施、人员以及所有流程的管理，也包括从每天简单的工 作 (比如检查水瓶、更换笼盒) 到复杂的项目 (比如发现病原微生物污染并扑灭)。而种群管理的最终目的则是，生产并 维持健康的、遗传稳定的实验动物，以更好地支持科学研究。对于研究人员来说，通常不需要参与到种群管理的具体 工作中去，但是了解其中的原则和可能的风险，可以帮助大家更好地与动物设施的工作人员沟通，进而保障实验。关于种群管理的大部分内容在本系列前面的文章中其实已经详细描述过，在最后一课里，我们把一些要点集中列出，作为总结：

 

在生物医学研究中，小鼠为医学进步做出了巨大贡献。人们借助小鼠模型研发更有效的治疗方法已有超过百年的历史。