NSG™-SGM3系列小鼠因何成为革命性品系？
 

NSG™-SGM3系列模式动物是一种具有跨时代意义的创新体内小鼠模型，由辛辛那提儿童医院医疗中心的James Mulloy博士率先提出。在改善人类白血病的生长和植活，尤其是在其他免疫缺陷品系中生长非常困难的白血病类型时，NSG™-SGM3有着非常优秀的表现。

 


从2010年开始，NSG™-SGM3系列小鼠就已被全球众多科学家用来更好地了解人类白血病的发病和发展机制，同时在相关疾病的治疗性复方药物研发上也有着非常良好的应用。


最近，NSG™-SGM3小鼠已经逐渐被用于免疫肿瘤学的相关研究应用，以了解“正常”人体免疫细胞和特定人源肿瘤之间的相互作用。它是一种稳定并且优秀的小鼠模型。已经有很多科学家利用它来进行血液病、人类感染性疾病和大多数人类癌症的安全性和有效性的验证和研究。


NSG™-SGM3小鼠模型有何特别之处？
 

1. 优秀的NSG™遗传背景


NSG™-SGM3小鼠以NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ（NSG™）为背景培育而成。与其它NSG™相近品系一样，NSG™-SGM3小鼠缺乏成熟的T细胞、B细胞和功能性NK细胞，并且缺乏小鼠细胞因子信号。这些是支持人类CD34+造血干细胞适合和稳定植入的必要特征，正因如此，NSG™小鼠成为了众多异种移植研究项目的优秀长寿宿主。


2. 特别的血细胞因子

NSG™-SGM3小鼠采用特殊的血细胞因子（注1），在刺激免疫细胞生成中发挥着重要作用。即使在极低浓度下，也有着很强的效果，并通过结合特定受体与靶细胞进行信息传递。相关细胞因子主要作用于未成熟细胞，能够促进其成熟，并促进在特定造血群系内的子细胞增殖。


NSG™-SGM3小鼠含有三个共植入转基因，每个基因片段均由人体巨细胞病毒启动子/增强子序列驱动。该品系的昵称“SGM3”反映了这三个修饰基因：

 

  •   “S”：人源干细胞因子（SCF）基因，也称为KIT配体（KITLG），作用于造血干细胞，可以加速其进入细胞周期的速度，而且该基因也是维持正常基础造血功能所必需的。
  •  “GM”：即人源粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子2（GM-CSF），也称为CSF2，可增加中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞的数量并提高其功能。
  • “3”：即人源白细胞介素-3（IL-3），能够刺激多能造血干细胞分化成髓系祖细胞，还能刺激髓系中的所有细胞（粒细胞、单核细胞和树突细胞）与其他细胞因子一起增殖。


NSG™-SGM3小鼠可以有效的在体内产生2-4ng/ml血清水平的人体SCF、GM-CSF和IL-3，其提供的细胞增殖和存活信号会随着时间的推移具有更好的可测量性。同时NSG™-SGM3小鼠支持CD33+髓系以及数种淋巴细胞的稳定植入。因此，与其它现有模型相比，NSG™-SGM3小鼠非常适于植入多种造血群系，尤其是原代人源AML样本，这一点意义重大。


与人源化NSG™模型相比，人源化NSG™-SGM3小鼠增加了以下人免疫细胞群的细胞计数：

  •     CD33+骨髓细胞
  •     造血干细胞
  •     髓系祖细胞
  •     肥大细胞
  •     髓系树突状细胞
  •     B细胞（CD19+）
  •     T细胞（CD3+）
  •     辅助T细胞（CD4+）
  •     细胞毒性T细胞（CD8+）
  •     调节性T细胞（CD4+、CD25+、FoxP3+）

3. AML异种移植效率得以提高


尽管人源化小鼠异种移植物取得了重大进展，但人源化急性髓性白血病（AML）样本还是无法完美植入大多数常用免疫缺陷小鼠品系（注2）。发生这种现象的原因包括骨髓归巢不良、在外源骨髓微环境中无法存活以及在没有特定人类生长因子的情况下增长受限等。但是这些无法植入其他人源化小鼠模型的原代AML样品却可以成功植入NSG™-SGM3小鼠，即使在人源化AML供体的细胞数量非常有限的情况下也能够取得成功（注3：Wunderlich等人，2010年）。


杰克森实验室（JAX）拥有可直接用于实验的AML植入小鼠和人源化NSG™-SGM3小鼠群，可供您开展相应研究。相比较而言，与其您在设施中饲养这种高度免疫缺陷的品系相比，直接订购这些健康状况良好且供货充足的小鼠要方便得多。

（图1. ：Hu-NSG™-SGM3小鼠中的人PDX乳腺肿瘤TM00098 对Pembrolizumab（Keytruda）的响应）
 

（图2：Hu-NSG™-SGM3小鼠中的肺PDX TM00302（LG1306）对Keytruda和Yervoy的响应。）


4. 免疫肿瘤学体内平台


NSG™-SGM3小鼠可用于人源化造血干细胞（可分化为人髓系细胞和淋巴系细胞）和人源化异种移植物的联合植入。这种人源NSG™-SGM3-PDX体内模型能够更为真实地模拟具有正常免疫系统的人类癌症患者的状况，而且这种模型也是一种绝佳的工具，可用于对通过调节人体免疫系统辅助治疗癌症的新型免疫疗法进行疗效测试。


植入人源CD34+造血干细胞的NSG™-SGM3小鼠（hu-CD34）是早已经过充分验证的疾病研究平台，可用于免疫肿瘤学功效研究和传染病研究。


最近，JAX体内药理学服务部提供了令人振奋的数据，这些数据表明，在使用免疫检查点抑制剂治疗后，hu-NSG™-SGM3-PDX小鼠的肿瘤生长成功受到限制和抑制。JAX体内药理学服务部高级总监James Keck博士表示:“NSG™-SGM3模型的独特之处在于，它提供了生理性最好的患者肿瘤和人体免疫细胞的联合植入，包括对于调节人类对癌症响应至关重要的髓系细胞。”


图1中的结果突出显示了使用这种优秀动物模型进行免疫肿瘤药物临床前功效测试的潜力。


最后，NSG™-SGM3小鼠代表了NSG™模型的最新发展。借助该模型，可以实现人体组织的高效植入，包括造血细胞、AML原代样本和多种癌症类型。在生理学方面，hu-NSG™-SGM3-PDX小鼠能够更为真实地模拟人类癌症患者的生理环境，并且全球范围内众多科学家正在将其应用于开发癌症免疫疗法。JAX库存有大量携带人源CD34+的NSG™和NSG™-SGM3现货小鼠，可立即装运并发往您的研究设施，当然，您也可以直接在我们这里进行疗效研究注册。


说明：本文系JAX原创编译，英文原作者为Dolores Garcia-Arocena博士


备注：

注1：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18182579/

注2：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20686503/

注3：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20686503

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