著名作家Betty Friedan曾经说过：“老龄化不是失去青春，而是机遇和力量的新阶段。”这句强有力的引语不仅适用于生命，还适用于免疫肿瘤学等研究领域。小鼠是科学家进行研究的首选模型，这与小鼠的多种特性相关，例如体型小，与人类的遗传和生理学相似性以及寿命相对较短 (Vanhorren and Libert, 2013; Shultz et al., 2014)。此外，众所周知，在临床前研究中选用最合适的小鼠模型对于获得可转化性数据至关重要。因此，除了小鼠品系的遗传因素外，研究人员还应综合考虑年龄因素，以准确重现人类肿瘤微环境。

 

尽管老龄鼠通常用于老龄化研究、阿尔茨海默病和糖尿病研究，但由于癌症在老年人群中发病率较高，因此这些模型也可以用于癌症研究 (Bouchlaka et al., 2013)。研究表明，近交系小鼠品系表现出老龄化表型，包括肾脏和免疫细胞功能低下，这与在人类老龄化观察到的变化一致 (Ackert-Bicknell et al., 2015)。这些表型变化，加上小鼠模型本身的其他优势，使得在癌症研究中纳入老龄鼠极为有利。

 

要将老龄鼠应用于癌症研究，可以将这些小鼠视为一种同源模型。同源小鼠模型，也称为同种异体肿瘤移植模型，具有与免疫健全小鼠相同遗传背景的肿瘤组织。这种模型为研究在免疫系统正常的情况下潜在的癌症疗法提供了一种实用的办法-例如研究老龄鼠模型，则是在免疫系统功能正常的情况下。

 

在一些研究中，例如 Bouchlaka 及其同事发表的研究，使用了老龄鼠来评估潜在免疫疗法的疗效和毒性。作者在研究中使用了 C57BL/6-TNF-KO（品系号：005540）、C57BL/6-IFNR-KO（品系号：32045-JAX）和年龄相同的对照组 WT-C57Bl/6J（品系号：000664）。由于癌症患者确诊并接受治疗的平均年龄为 55 岁，因此使用老龄鼠可以更准确地模拟肿瘤微环境，尤其是对于毒性研究而言。此外，根据已发表文献中老龄鼠促炎性细胞因子水平与病理学之间的高度相关性，作者在接受免疫治疗的老龄鼠中研究了这些细胞因子与年龄依赖毒性的关系。他们观察到，在老龄 TNF 敲除 (TNF-KO) 小鼠和老龄 IFN 受体敲除 (IFNR-KO) 小鼠中，只有老龄 TNF-KO 小鼠可以在接受整个治疗疗程后存活。而且，在抗 CD40/IL-2 给药 12 天后，只有一半的 IFNR-KO 小鼠死亡。老龄 TNF-KO 小鼠表现出 IL-6 血清水平降低和肝坏死显著减少，但其 IFN-γ 水平与野生型对照相比升高。这些结果表明，IFN-γ 通路部分在毒性方面有部分参与，但是观察到的致死性以及肝损伤更有可能是 TNF 引起的。

 

Kugel 及其同事发表在 Clinical Cancer Research 上的一项最新研究也使用了老龄鼠来检验肿瘤免疫人群中年龄的差异是否会在免疫治疗反应中发挥作用。促使这项研究的原因是研究者们观察到老年患者对抗 PD1 治疗的应答更佳，并且老龄小鼠与年轻小鼠相比对抗 PD1 治疗的应答也更好。为了研究这种应答在免疫微环境中的情况，作者首先研究了小鼠黑色素瘤移植后肿瘤在年轻与老龄宿主中的免疫浸润情况。年轻宿主的肿瘤具有更高比例的调节性 T 细胞 (Treg; CD4+CD25+FOXP3+)，而老龄鼠的 CD8+: Treg 比例总体增加。在小鼠和人类患者中，CD8+: Treg 比例增加可以改善治疗的应答。当去除年轻小鼠的 Treg 细胞时，它们对抗 PD1 治疗的应答显著改善。但仍需进一步研究以充分了解在肿瘤微环境中与年龄相关的Treg 细胞数量和功能。

 

JAX为研究人员提供多种小鼠品系，致力于推进其临床前研究。可提供的品系包括现货销售的 C57BL/6J 雄鼠和雌鼠（最大 90 周龄），以及缺乏特定免疫系统组分的，以C57BL/6为背景的突变品系，这些小鼠在过继转移后可表达标记物来追踪同源免疫细胞，还含有可以在体内去除免疫细胞的等位基因，或含有能够改变基因表达和/或功能的条件等位基因。尽管这些小鼠出现自发性肿瘤的概率极低，但可以通过植入 B6 来源的肿瘤进行同源研究。

 

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Ackert-Bicknell CL, Anderson LC, Sheehan S, Hill WG, Chang B, Churchill GA, Chesler EJ, Korstanje R, Peters LL (2015).Aging Research Using Mouse Models.Curr Protoc Mouse Biol 5(2): 95-133. doi: 10.1002/9780470942390.mo140195 [PMID: 26069080]

 

Bouchlaka MN, Sckisel GD, Chen M, Mirsoian A, Zamora AE, Maverakis E, Wilkins DE, Alderson KL, Hsiao HH, Weiss JM, Monjazeb AM, Hesdorffer C, Ferrucci L, Longo DL, Blazar BR, Wiltrout RH, Redelman D, Taub DD, Murphy WJ (2013).Aging predisposes to acute inflammatory induced pathology after tumor immunotherapy.J Exp Med 210(11): 2223-2237.DOI: 10.1084/jem.20131219 [PMID: 24081947]

 

Kugel CH., 3rd, Douglass SM, Webster MR, Kaur A, Liu Q, Yin X, Weiss SA, Darvishian F, Al-Rohil RN, Ndoye A, Behera R, Alicea GM, Ecker BL, Fane M, Allegrezza MJ, Svoronos N, Kumar V, Wang DY, Somasundaram R, Hu-Lieskovan S, Ozgun A, Herlyn M, Conejo-Garcia JR, Gabrilovich D, Stone EL, Nowicki TS, Sosman J, Rai R, Carlino MS, Long GV, Marais R, Ribas A, Eroglu Z, Davies MA, Schilling B, Schadendorf D, Xu W, Amaravadi RK, Menzies AM, McQuade JL, Johnson DB, Osman I, Weeraratna AT (2018).Age Correlates with Response to Anti-PD1, Reflecting Age-Related Differences in Intratumoral Effector and Regulatory T-Cell Populations.Clin Cancer Res.DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1116 [PMID: 29898988]

 

Shultz LD, Goodwin N, Ishikawa F, Hosur V, Lyons BL, Greiner DL.2014.Human cancer growth and therapy in immunodeficient mouse models.Cold Spring Harb Protoc.1(7):694-708.DOI: 10.1101/pdb.top073585 [PMID: 24987146]

 

Vanhooren, V. and C. Libert (2013).The mouse as a model organism in aging research: usefulness, pitfalls and possibilities.Ageing Res Rev 12(1): 8-21.DOI: 10.1016/j.arr.2012.03.010 [PMID: 22543101]