神经科学总是会让我联想到天体物理学。为什么呢？因为我们人体的“星系”（银河系）和宇宙中的星系一样大，银河系中包含2,500亿颗恒星，而宇宙中大约有1,000亿个这样的星系。而我们的大脑约有1,000亿个神经元。

 

但还不止如此。两个神经元之间平均有大约7,000个突触连接。因此，我们脑中的突触数量接近600万亿。就幼儿来说，在真正开始突触修剪前，其估计突触数量多达1,000万亿。因此我们很难弄清其中的相互关系。

 

另外，还存在着可能会产生重大影响的基因、环境等潜在变量，以及源于神经回路并且可能会影响神经回路未来功能的人类行为，这一切都让问题变得更加复杂。当然，也正因为我们有着数量庞大的神经回路，由此，我们才能尝试去理解它。但是，我们是否真的能弄清楚大脑的工作机制以及神经系统疾病背后的病因呢？

 

这就不得不说一说阿尔兹海默症 (AD) 了。 AD患者的神经元会随着时间的推移而死亡,并且这一数量相当大。经过很长一段时间，通常是几十年，神经元死亡会对记忆和认知功能带来影响，最终损伤会变得非常严重，导致患者死亡。AD的标志之一是蛋白质沉积，已知这会破坏神经元功能，因此目前疗法开发主要专注于努力减少患者大脑中的蛋白质沉积，也就是减少β-淀粉样蛋白斑块和 tau 蛋白缠结的形成。

 

但这只是表面上的问题，实际上治疗AD远不止这样简单。对于患有最常见的AD（晚发型AD，即LOAD）的患者，环境和行为对 AD的影响在很长时间内会逐渐增大，但在实验环境中很难重现它们造成的长期影响。甚至幼年时期的睡眠习惯也受到了密切关注。到目前为止，尚无任何疗法在临床试验中取得成功，包括在临床前试验中表现出喜人结果的一些疗法。另外，研究范围也延伸到了其他生理特性，一些科学家最近正在专注于研究免疫功能和血管健康，因为它们会影响疾病进展。最后，从遗传学角度来说，特定亚型基因（称为 ApoE4）和LOAD风险之间存在紧密联系，但其中的具体机制尚未明确。而且，其他遗传信号的研究仍在摸索阶段。

 

当前疗法开发的临床发展前景引起了人们的特别关注。该领域的大多数专家仍然坚信所谓的“淀粉样蛋白假说”，即认为患者体内的 β-淀粉样蛋白斑块是AD发病机制的核心因素，是疗法开发的关键。到目前为止，大多数试验疗法的思路都是减少或消除这种斑块，其中一些疗法很有效，但尚未出现能够减缓疾病进展的疗法。目前，动物模型显示，淀粉样蛋白斑块聚集不一定与神经元退化和死亡有关。那么，如何解决这个难题呢？

 

有些临床医生和研究人员认为，斑块本身充当“垫脚石”角色，在其他因素引起的后续的破坏分解中起到帮助作用，尤其是 tau 蛋白缠结。该机制尚不清楚，但研究表明，在存在淀粉样斑块的情况下，tau蛋白破坏和聚集体会在大脑中扩散，而在没有淀粉样斑块的情况下，仅存在于局部。这种情况表明，tau蛋白和/或相关机制是实际导致神经元死亡的潜在原因，并且随着tau蛋白扩散到大脑的更多区域，更多神经元会死亡。这也能解释为什么在斑块形成后仅减少β-淀粉样蛋白没有疗效，因为在实施治疗方案时，淀粉样蛋白斑块已经成为了tau蛋白的“垫脚石”。然而，如果能够在早期阻止斑块形成或逆转斑块，tau蛋白的扩散速度便能得到抑制，并且能够缓解神经退行性病变。这种经过改进的淀粉样蛋白假说正越来越受到关注，并且有一点比较吸引人的是：此前未能减缓或逆转患者AD的一些试验药物若在疾病进展早期（远在出现症状之前）使用，实际上可能会起到预防作用。

 

但怎么知道哪些人处于AD症状前阶段呢？毕竟，直到不久前，AD的所有明确诊断还都是死后诊断。因此，必须寻找生物标志物对比较年轻的人群进行诊断，识别处于疾病早期的人员或高危人员，防患于未然。要实现这一目标，先进的成像方法可能是最有希望的方法，至少短期看来如此，而且，在过去几年中，它一直是人们关注的焦点。特别是正电子发射断层扫描 (PET)，它能够在临床前阶段实现淀粉样蛋白和 tau 蛋白的可视化，而最新研究是识别人类患者和模型生物（如小鼠）的早期病理生理学模式。 说到小鼠，实验室内的AD研究也取得了重要进展。除了上述持续时间和环境挑战之外，小鼠研究还面临着“专利”的阻碍，例如表型不一致（例如，一种常见的淀粉样蛋白沉积小鼠模型没有出现神经退行性病变）所困扰，并且受到寿命和环境差异限制等等。长期以来，由于早发型AD遗传因素更明确，因此也是研究焦点之一，但这些研究所产生的数据可能不适用于大多数LOAD患者。

 

要克服这些挑战，需要多个实验室或研究小组参与进来。在一次关于改善AD模型生物研究的当前工作的专题会议上，讨论的主题是合作以及共享资源和数据的重要性。杰克森实验室在该领域的工作由MODEL-AD中心（晚发型阿尔兹海默症研究模型开发和评价的转化中心）牵头，通过不断地构建和表征越来越多的携带人类LOAD患者体内变异和突变的小鼠，杰克森实验室承担起了研究的核心环节。虽然并非所有小鼠都会呈现相关疾病表型，但几个新品系呈现的早期症状也令人充满信心。

 

在基于小鼠的研究中，也有部分研究希望使用携带AD相关突变的遗传多样性小鼠。基因不同的人类患者对AD的易感性存在很大差异，因此，遗传背景可能在AD发病率和发病速度中起着重要作用。正如 SfN 上的几张海报所示，杰克森实验室目前正在分析遗传多样性小鼠组，以鉴定可提高对神经退行性病变抵抗力的遗传因素。识别抵抗基因及其功能途径能够为其他预防方法研究提供切入点；这种方法能够增强保护机制而不是尝试改善退化（出现功能退化后，也许已经为时已晚）。

 

结果似乎是，AD，尤其是LOAD，在临床上很难解决，这不足为奇。不过，好消息是该领域正在朝向解决问题的方向发展，并且在不久的将来将会激发出新的潜能。我们可以借助哈勃太空望远镜探索遥远的太空，了解宇宙的起源。现在，我们可以使用相应的工具来仔细观察我们的大脑，针对它的工作原理获取我们想要的信息，从而学习如何保证大脑正常工作，即便是在身体衰老以及许多神经元随着时间推移而死亡的情况下，这样的研究也是有帮助的。

 

* 或许有望稍微减少神经元死亡。由于大脑各区域的神经元分布不均匀，很难进行计算，因此也很难进行外推预测。事实上，几年前，一位科学家解决了这个问题，该科学家对四个人脑进行了液化处理，并计算了一定体积的脑液中的细胞核。这一令人不适的过程得出的总平均值略低：每个大脑有 860 亿个神经元。

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Mark Wanner 负责跟进微生物学研究生工作，在图书出版和科学写作方面拥有超过 25 年的经验。他在杰克森实验室的主要工作是让各种受众都能轻松理解复杂的遗传、基因组和技术信息。