很长一段时间以来，脑被认为是脱离免疫系统的一个独立器官。然而，在过去十几年的研究中，科学家们已经认识到了神经系统和免疫系统之间存在密切交流，相关的文章数目也呈井喷式增加：从2010年的不到2000篇，到2021年增加到每年10000多篇。对研究这两个复杂系统之间相互作用的机制及重要分子，为解析神经免疫在生物生理学中的作用、发展新的治疗策略提供了新的见解。 小鼠模型在探究神经、免疫系统之间的交流中发挥了至关重要的作用。

 

Cre-lox是使用最为广泛的条件性基因表达调节系统，被证明在哺乳动物细胞中可以有效工作之后，基于Cre的小鼠模型资源呈指数级增长。组织/细胞特异性启动子驱动的Cre 重组酶表达小鼠与目的基因floxed小鼠交配，可以实现目的基因在特定组织/细胞的敲除或过表达；诱导型Cre (如雌激素诱导型、四环素诱导型)的出现，则使得在特定时期利用诱导剂，从时间和空间双重角度调控基因成为可能。关于Cre-Lox系统的介绍，可以参考以下《小鼠基础知识》系列文章：

 

 

免疫细胞来源于骨髓中的造血干细胞 (HSCs)，在生长因子和多种细胞因子 (包括集落刺激因子、白细胞介素) 的调控下，造血干细胞可分化成各类免疫细胞。HSCs及其分化子代可以通过特定细胞表面谱系标记物 (如分化簇CD蛋白和细胞因子受体) 或特有的转录因子等来进行识别。免疫细胞特异性表达Cre的常见构建策略，就是利用其特异性分子标记或转录因子的启动子来控制Cre的表达，启动子的特异性决定了Cre表达的特异性，包括Cre表达的细胞类型、起始时间等。下表列出了一些常见的免疫细胞Cre小鼠品系。

 

 

转基因 (Tg) 或者靶向突变 (tm) 是最常见的用来构建Cre表达小鼠的方法。转基因方法是将特异性启动子驱动的Cre随机整合到基因组的某个位置。这种构建方式得到的Cre插入位点未知，后续可以通过测序等方式，以明确Cre的插入位点。靶向突变的方法是利用同源臂将Cre定点插入到基因组的目标位置，通常在该位置基因的内源启动子驱动下表达。需要注意的是，有的插入可能破坏了内源基因，得到的是Knock in/knock out的小鼠。如果明确Cre插入的染色体位置，一般需尽量选择位于不同染色体的floxed突变小鼠品系，以提高获得目标基因型小鼠的概率。

 

虽然不同启动子驱动的Cre可以在同一种免疫细胞内进行loxp位点的重组，但是Cre表达的时间、组织部位、重组效率等可能会有差异；并且，即便是特定启动子驱动的Cre也有可能在非目标细胞中有表达，因而给研究带来一些不可预测性。因此，在选择前需仔细阅读品系说明或参考已发表文献，来更好地理解某一特定品系的Cre表达特点，以避免出现预期之外的表型。如果找不到Cre的相关文献，可以将Cre小鼠与报告基因工具小鼠交配，通过观察子代双阳性小鼠里哪些组织、细胞有报告基因的表达，大致判断这种Cre小鼠是否适合自己的研究需求。

 

虽然理论上Cre-ER在没有Tamoxifen诱导时不会引起重组，但实际上有一些Cre-ER的小鼠品系即使在未诱导状态，也引发了loxp重组。需要在实验前，合理选择Cre品系，同时应设置严谨对照。